游戏叙述了发生在核爆当天（2077年10月23日），主角一家被避难所科技的工作人员送进了111号避难所。210年后，玩家作为避难所唯一的幸存者重返地表，并向着波士顿市区出发，展开冒险。
游戏开始时的场景，故事的一只脚直接踩进了核战前。如果你有好好玩过《辐射》系列的任何一部前作就会发现，避难所这玩意其实坑爹的居多，“保证居民安全”几乎从来都是实现某种变态实验目的的副产品。我们的主角上一次睡觉还是在自己舒适的家里，下一次醒来时已经在阴森的地下设施中靠冰冻睡眠熬过了两个世纪。
在半睡半醒间，主角看到了自己还在襁褓中的儿子被神秘人物抢走，伴侣也被枪杀。不用说，这也就敲定了本作的主题：复仇与寻子。
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